Centro di antiche origini umbre, fu colonia in età triumvirale-augustea. Sotto Costantino divenne colonia Flavia Constans come testimonia il Rescritto di Costantino conservato all'interno del Palazzo Comunale. Gastaldato del Ducato di Spoleto, è citata come castrum nel Basso Medioevo. Nel 1360 si concesse gli Statuti comunali. Dal 1389 al 1583, dominio dei Baglioni di Perugia, fu successivamente riassorbita dallo Stato della Chiesa, restandone parte fino all'Unità d'Italia. Nel 1829 ebbe il titolo di città.

La Porta Consolare (1), età triumvirale-augustea, è a tre fornici e presenta nella parte superiore tre statue di età repubblicana o giulio-claudia, provenienti dalla zona dell'anfiteatro.
La Cappella Tega (2), sec. XIV, è impreziosita con affreschi quattrocenteschi di scuola umbra, tra cui la Crocifissione, attribuita all' Alunno. La Chiesa di S. Maria Maggiore (3), sec. XIII-XVII, che sorge sulle rovine di un tempio sacro a Giunone e a Vesta, è giustamente famosa per la Cappella Baglioni, affrescata nel 1501 da Bemardino di Betto, detto il Pinturicchio. Nel Palazzo dei Canonici a lato della chiesa, ha sede la Pinacoteca, ricca di opere risalenti ai sec. XIII, XIV e XVI.
La Chiesa di S. Andrea (4), sec. XIII, custodisce all'interno affreschi di scuola folignate del sec. XV, un frammento di affresco del sec. XIII, un Crocifisso su tavola di epoca giottesca e una tavola del Pinturicchio.
La Porta Venere (5), di età augustea, a tre fomici, è affiancata dalle Torri di Properzio, dodecagone. Il Palazzo Comunale Vecchio (6), costruito da Maestro Prode nel 1270, presenta all'esterno una fontana cinquecentesca. Nell'atrio sono raccolti reperti archeologici. il palazzo ospita inoltre Biblioteca e Archivio storico.
La Chiesa di S. Lorenzo (7), costruita ne11120, fu più volte rielaborata, particolarmente nel 1500 e nel 1600. All'interno, Cappella del sacramento con tabernacolo in marmo, realizzato alla fine del 1500 da Flaminio Vacca, coro ligneo intarsiato risalente al 1533 e presepe in legno del sec.XVII.
L'Arco di Augusto (8) è di età triumvirale-augustea. La Chiesa e Monastero di S. Maria di Vallegloria (9), complesso costruito a partire dal 1320, conserva all'interno un chiostro del 1560 e affreschi dei sec. XVI-XVII. L'Arco dei Cappuccini o Porta dell'Arce (10) è un rudere del periodo pre-augusteo.
La Porta Urbica (11), di età augustea, si impone per la purezza delle forme architettoniche. L'Anfiteatro romano (12), risalente al I sec. d. C., faceva parte di un grandioso complesso, importante per gli spettacoli e le feste religiose. Ora è costituito da ruderi di forma ellittica.
La Chiesa di S. Claudio (13), esempio di architettura romanica, risale al sec. XII. L'interno è impreziosito con numerosi affreschi dei secoli XIV e XV di scuola orvietana e umbra. Più avanti la Villa Fidelia (14), cinquecentesca, ristrutturata nei sec. XVIII e XIX, con giardino all'italiana. All'interno, Collezione Straka-Coppa, raccolta di pittura, scultura e antiquariato.
Nei pressi del cimitero sorge la Chiesa-Convento di S. Girolamo (15), una costruzione del sec. XV che presenta nel portico affreschi di scuola umbra dei sec. XV e XVI.

La posizione geografica di Spello permette la visione di un panorama suggestivo, che spazia sulla pianura umbra da Perugia a Spoleto.
Di particolare interesse storico-architettonico è l' area alto- collinare montana comprendente due villaggi di origine medioevale: Collepino e San Giovanni. Da Collepino una strada panoramica attraversa il Monte Subasio, raggiungendo l'Eremo delle Carceri di Assisi.